Fixná kombinácia paracetamolu a ibuprofénu

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., Ústav farmakológie, 3. LF UK, Praha

Farmakoterapia bolesti si vyžaduje starostlivý prístup, zohľadňujúci nielen benefity, ale tiež možné riziká. Na zlepšenie komfortu liečby sa už niekoľko rokov využívajú fixné kombinácie látok, disponujúcich rozdielnymi mechanizmami svojich účinkov. Článok sumarizuje súčasné poznatky o účinkoch kombinácie paracetamolu s ibuprofénom, ktorá novo vstupuje na český a slovenský trh.

Kľúčové slová

farmakoterapia – bolesť – analgetiká – paracetamol – ibuprofén – kombinácia – nesteroidné antiflogistiká – NSA

Úvod

Cieľom multimodálnej analgézie je zabezpečiť bezpečnú a účinnú liečbu bolesti (Raffa, 2001) a práve paracetamol vo fixnej kombinácii s ibuprofénom by mohol byť účinným riešením (Altman, 2004). Každá z látok sa používa už dlhodobo v monoterapii. Paracetamol prvýkrát syntetizovali Cahn a Hepp už v roku 1893, ale do klinickej praxe sa v monoterapii zaviedol až v roku 1961 pod obchodným názvom Tylenol. (Pozn.: už o 10 rokov skôr je k dispozícii vo fixnej kombinácii s butabarbitalem sodným ako Algoson.) Ibuprofén je podstatne mladší. Za jeho objav vďačíme dr. Adamsovi, ktorý okolnosti objavu okomentoval o veľa rokov neskôr pre stanicu BBC: ako jedno z niekoľkých perspektívnych liečiv ho osobne odskúšal v laboratóriu Boots UK Ltd., keď sa pripravoval na svoju prednášku a trápila ho bolesť hlavy. Úspech sa dostavil. Molekula bola patentovaná v roku 1961, na trh prvýkrát vstúpila v roku 1969 v lieku nazvanom Brufen.

Každá z látok má svoj unikátny mechanizmus účinku. V prípade ibuprofénu ide o dobre známu neselektívnu inhibíciu cyklooxygenáz (COX), a teda potlačenú tvorbu eikosanoidov na čele s prostaglandínmi. V prípade paracetamolu (syn. acetaminofén, APAP) je situácia výrazne komplikovanejšia. Vedľa inhibície COX sa tu uplatňuje tiež interakcia s endogénnym kanabinoidným a opioidným systémom či modulácia zostupných serotonergných dráh bolesti. Odlišný mechanizmus odzrkadľuje aj finálne odlišné farmakologické vlastnosti. Zatiaľ čo paracetamol pôsobí výhradne ako analgetikum/antipyretikum, ibuprofén zrejme pôsobí aj protizápalovo, vďaka čomu sa zaraďuje medzi komerčne najúspešnejšie nesteroidné antiflogistiká (NSA).

Počas bežnej klinickej praxe sa s obidvomi látkami realizoval celý rad predklinických experimentov aj klinických štúdií a metaanalýz, ktoré sú dôkazom spoľahlivého analgetického účinku s priaznivým bezpečnostným profilom nielen pri znižovaní horúčky, ale tiež pri miernych až stredne silných bolestiach spojených s prechladnutím, pri bolestiach hlavy, zubov, svalov, chrbta, kĺbov či pri dysmenorei. Využívajú sa najrozmanitejšie liekové formy na systémové podanie (per os, per rectum aj parenterálne) aj na topickú aplikáciu (gél, krém, náplasť).

Odporúčaná jednorazová dávka ibuprofénu je 7,5 až 10 mg/kg s denným maximom 1,2 g (pri reumatologických indikáciách až 2,4 g/deň). Analogicky v prípade paracetamolu ide o 10 až 15 mg/kg s maximom 4 g (v niektorých krajinách sa uvádza maximum 3 g; počas dlhodobejšieho podávania by denná dávka nemala presiahnuť 2,5 g!) Užívanie vyšších dávok a/alebo dlhodobejšie podávanie prináša zrejmé zdravotné riziká. Zatiaľ čo pri paracetamole sa akcentuje najmä jeho hepatotoxicita, pri ibuproféne hrozí možné poškodenie gastrointestinálneho traktu (gastro- a enterotoxicita); zrejmé je i riziko poškodenia pečene a obličiek a v neposlednom rade tiež kardiotoxicita. Predovšetkým pre látky zo skupiny nesteroidných antiflogistík navyše platí aj riziko liekových interakcií – najmä s antihypertenzívami (zníženie ich účinnosti v dôsledku zvýšenej reabsorpcie natria v tubulárnom systéme obličiek, a teda aj zvýšenie objemu cirkulujúcich tekutín), antikoagulanciami/antiagreganciami (zvýšenie rizika krvácania) či so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (zvýšenie gastrotoxicity).

Analgetiká sa už celé desaťročia využívajú v nespočetných vzájomných kombináciách. Výhodou kombinovanej terapie je predovšetkým adícia/synergia účinku za predpokladu užitia látok s rozdielnym mechanizmom účinku. Jasnou konsekvenciou je potom možnosť užitia nižších dávok jednotlivých komponentov, čím často klesá aj pravdepodobnosť výskytu nežiadúcich účinkov vo vzťahu k jednotlivým komponentom. Užitie jednej tablety namiesto dvoch (často lepšie účinkujúcej a/alebo s lepšou znášanlivosťou) je predpokladom lepšej adherencie. Takýto postup nakoniec vedie k dosiahnutiu terapeutického cieľa jednoduchšou cestou a k úspore nákladov – za všeobecnej spokojnosti nielen lekárov/ošetrujúceho personálu a liečenej osoby, ale tiež celého zdravotno-sociálneho systému.

Fixné liekové kombinácie aktuálne predstavujú jednoznačný trend v celom rade medicínskych odborov. V kardiológii sa často využívajú fixné kombinácie antihypertenzív (napr. ACE inhibítory/sartany + tiazidové a príbuzné diuretiká a i.), pri liečbe asthma bronchiale sa uplatňujú glukokortikoidy (IKS) v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi beta-2 mimetikami (LABA), pri liečbe diabetes mellitus poznáme celý rad fixných kombinácií metformínu s väčšinou zástupcov bežne užívaných perorálnych antidiabetík atď. Existuje veľa podobných prípadov – medzi nimi tiež novo aplikovaná fixná kombinácia ibuprofénu s paracetamolom.

Indikácia a dávkovanie

U dospelých sa uvedená fixná kombinácia ibuprofénu (200 mg) a paracetamolu (500 mg), určená na liečbu miernej až stredne ťažkej bolesti, dávkuje 3-krát denne s maximálnou dĺžkou užívania 3 dni. Maximálna denná dávka nesmie prekročiť ekvivalent 1,2 g ibuprofénu a 3 g paracetamolu.

Klinické skúsenosti

Doteraz publikovaná literatúra ponúka rad relevantných prác, dokumentujúcich prínos obidvoch látok užívaných vo vzájomnej kombinácii. Spojenie dvoch analgetík vstupuje na slovenský trh. Ich kombinácia je určená výhradne dospelej populácii – preto sa naďalej budeme venovať iba prácam reflektujúcim túto cieľovú skupinu, aj keď máme k dispozícii rad štúdií, kriticky hodnotiacich danú kombináciu aj u detských pacientov (Viitanen et al., 2003) (Gazal & Mackie, 2007) (Merry et al., 2013) (Playne et al., 2018). Rešerše ponúkajú aj štúdie s iným ako súčasným užitím obidvoch látok – napr. intravenózne pri artroplastike kolenného kĺbu (Gupta et al., 2016). Veľmi zaujímavé a prekvapivé sú tiež recentné povzbudivé výsledky pilotnej klinickej štúdie, dokazujúcej terapeutický prínos tejto kombinácie u pacientov s hyperaktívnym močovým mechúrom (výrazné zlepšenie nyktúrie) (Lee et al., 2019).

Pooperačná bolesť

Bolesť po extrakcii tretieho moláru je vďačným a bohato využívaným modelom, vhodným na hodnotenie účinnosti analgetík pri pooperačnej bolesti.

Merry et al. v svojej klinickej štúdii s randomizovaným usporiadaním preukázal superioritu kombinácie 150/500 mg na rozdiel od 500 mg paracetamolu a 150 mg ibuprofénu u osôb po extrakcii najmenej jedného moláru (Merry et al., 2010). Pozitívne výsledky sa opisujú v ďalšej randomizovanej klinickej štúdii u osôb vo veku 16 až 40 rokov (teda aj adolescentov!), podstupujúcich extrakciu najmenej troch molárov (n = 234). Z pohľadu dosiahnutej miery úľavy od bolesti počas prvých ôsmich hodín (SPRID8) mala skupina liečená kombináciou 400/1 000 mg výrazne lepšie priemerné skóre v porovnaní s monoterapiami ibuprofénom, paracetamolom i kombináciou 200/500 mg (Mehlisch et al., 2010).

V dvojito zaslepenej randomizovanej klinickej štúdii (n = 159) u osôb s extrakciou najmenej dvoch molárov sa podstatná účinnosť oproti placebu preukázala hneď u troch zvolených dávkovacích pomerov, a síce 300/1 000 mg, 150/500 mg a 75/275 mg. Na rozdiel od placeba nebol superiórny iba výraznejší pokles sledovanej hodnoty VAS (vizuálnej analógovej škály), ale tiež potreba ďalšej analgetickej medikácie (Atkinson et al., 2015).

Analogicky sa hodnotila účinnosť kombinácie 292,5/975 mg v porovnaní s monoterapiami paracetamolu či ibuprofénu a na rozdiel od placeba v multicentrickej randomizovanej štúdii, zahrnujúcej pacientov po extrakcii najmenej dvoch molárov (n = 408). Intenzita bolesti v prvých 48 hodinách po zákroku bola v prípade kombinácie signifikantne nižšia nielen oproti placebu, ale tiež oproti obidvom zvoleným monoterapiám. Statistická superiorita kombinácie bola zrejmá vo všetkých sekundárne hodnotených endpointoch (čas do badateľnej úľavy od bolesti, maximálne skóre bolesti, miera odozvy, užívanie doplnkovej analgézie, spotreba oxykodónu) s výnimkou času do badateľnej úľavy od bolesti v porovnaní s monoterapiou a časom po dosiahnutí maximálnej odozvy oproti ibuprofénu (Daniels et al., 2018).

Vôbec signifikantný nebol rozdiel medzi ibuprofénom a jeho kombináciou s paracetamolom pri tlmení pooperačnej bolesti po endodontickom debridementu u pacientov so symptomatickou ireverzibilnou pulpitídou a symptomatickou apikálnou periodontitídou (Stamos et al., 2019). Táto práca vyznela podobne ako výsledky štúdií o pacientoch s nekrotizujúcou pulpitídou, ktoré boli publikované oveľa skôr (Wells et al., 2011) (Simpson et al., 2011), ale opačne ako pilotná práca naznačujúca možný prínos kombinačnej liečby (Menhinick et al., 2004).

V rámci ortopedických zákrokov nebol pri užití vysokej dávky ibuprofénu (800 mg 3-krát denne) jeho analgetický účinok nijako signifikantne rozdielny oproti jeho kombinácii s paracetamolom (1 000 mg 3-krát denne) u pacientov (n = 61) podstupujúcich plastiku predného skríženého väzu. Skupina s terapiou ibuprofénom a skupina s kombináciou analgetík však počas prvých šiestich hodín po chirurgickom zákroku zaznamenala výrazne menšiu intenzitu bolesti ako pacienti pri monoterapii paracetamolom. Pacienti liečení paracetamolom mali tiež podstatne vyššiu priemernú spotrebu opioidov počas prvých 6 až 24 hodín po zákroku (Dahl et al., 2004).

Najnovšie sa hodnotila účinnosť diskutovanej fixnej kombinácie 400/1 000 mg alebo 200/500 mg u pacientov podstupujúcich artroplastiku bedrového kĺbu (n = 559) s dávkovaním po šiestich hodinách počas 24 hodín a komparácia oproti monoterapii každou z účinných látok či komparácia oproti placebu. Medzi obidvomi pomermi fixnej kombinácie ani monoterapiou ibuprofénom 400 mg nebol zaznamenaný žiaden rozdiel v pooperačnej spotrebe morfínu. Zreteľný bol signifikantný rozdiel medzi kombináciou a monoterapiou paracetamolom 1 000 mg – 20 verzus 36 mg morfínu/24 hodín (Thybo et al., 2019).

Vzhľadom na možnosť ovplyvnenia pooperačnej bolesti je veľmi cenné porovnanie účinnosti diskutovanej kombinácie oproti monoterapii paracetamolom a paracetamolu v kombinácii s kodeínom u osôb podstupujúcich rekonštrukčnú operáciu pri karcinóme hlavy a krku. Kombinácia 400/1 000 mg bola signifikantne účinnejšia nielen oproti dávke 1 000 mg paracetamolu, ale aj oproti jeho kombinácii s kodeínom 30/325 mg (Sniezek et al., 2011). Tieto výsledky sú tak v súlade aj s predchádzajúcim pozorovaním noninferiórnej účinnosti danej kombinácie oproti kombinácii paracetamol + kodeín + kofeín u pacientov (n = 146) podstupujúcich operáciu hernie alebo cholecystektómiu vykonanú laparoskopicky. Kombináciu paracetamolu s ibuprofénom pacienti navyše lepšie tolerovali (Mitchell et al., 2008).

Iné typy bolesti

V dvojito zaslepenej klinickej štúdii s prekrížením sa porovnávala účinnosť kombinácie 200/500 mg oproti placebu u žien trpiacich na dysmenoreu. Táto kombinácia viedla k výraznej úľave od bolesti (Eccles et al., 2010).

Vzhľadom na dosiahnutý stupeň úľavy od bolesti sa v súbore 892 pacientov s artrózou kolenných kĺbov prejavila fixná kombinácia 400/1 000 mg podstatne účinnejšie ako monoterapia paracetamolom 1 000 mg. Tomu odpovedal i vyšší počet pacientov, ktorí v 13. týždni štúdie hodnotili účinnosť kombinačnej liečby ako dobrú alebo veľmi dobrú (Doherty et al., 2011).

Účinnosť kombinácie ibuprofénu s paracetamolom sa ďalej hodnotila u randomizovaných pacientov s akútnou bolesťou muskuloskeletálneho pôvodu (n = 90), ktorým bol podaný ibuprofén 800 mg, paracetamol 1 000 mg alebo kombinácia obidvoch. Intenzita bolesti významne poklesla vo všetkých hodnotených skupinách bez viditeľného, štatisticky významného rozdielu; rozdiel medzi skupinami nebol zaznamenaný ani pri potrebe záchrannej medikácie (Bondarsky et al., 2013).

Rýchlejšia a podstatne dlhodobejšia analgézia bola zistená u pacientov s bolesťou lumbosakrálnej oblasti chrbtice (n = 80) pri zvolenej kombinácii 200/325 mg 3-krát denne oproti monoterapii ibuprofénom 400 mg s rovnakým dávkovaním (Ostojic et al., 2017).

Záver

Analgetiká paracetamol a ibuprofén sú dlhodobo využívané a ich bezpečnostný profil je dobre známy. Ich prínos sa preukázal tak v rade klinických štúdií, ako aj v bežnej praxi. V súčasnosti sa tieto látky novo používajú vo fixnej kombinácii, aby sa zvýšil pomer medzi prínosom a možným rizikom z liečby. Doteraz realizované klinické štúdie, na ktoré sme upozornili, odkazujú na účinnosť kombinácie paracetamolu a ibuprofénu, porovnateľnú minimálne s monoterapiou týchto analgetík. Častokrát ide o vyššiu účinnosť, ako je účinnosť monoterapie, so zachovaním alebo zlepšením bezpečnostného profilu. Môžeme predpokladať, že táto kombinácia nájde svoje uplatnenie pri potláčaní miernych až stredne ťažkých bolestí akútneho charakteru.

Literatúra

1. Altman, RD. (2004). A rationale for combining acetaminophen and NSAIDs for mild-to-moderate pain. Clin Exp Rheumatol, 22, 110-117.
2. Atkinson, HC, Currie, J, Moodie, J, Carson, S, Evans, S, Worthington, JP, Steenberg, LJ, Bisley, E & Frampton, C. (2015). Combination paracetamol and ibuprofen for pain relief after oral surgery: a dose ranging study. Eur J Clin Pharmacol, 71, 579-587.
3. Bondarsky, EE, Domingo, AT, Matuza, NM, Taylor, MB, Thode, HC, Jr. & Singer, AJ. (2013). Ibuprofen vs acetaminophen vs their combination in the relief of musculoskeletal pain in the ED: a randomized, controlled trial. Am J Emerg Med, 31, 1357-1360.
4. Dahl, V, Dybvik, T, Steen, T, Aune, AK, Rosenlund, EK & Raeder, JC. (2004). Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol, 21, 471-475.
5. Daniels, SE, Atkinson, HC, Stanescu, I & Frampton, C. (2018). Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Trial. Clin Ther, 40, 1765-1776.
6. Doherty, M, Hawkey, C, Goulder, M, Gibb, I, Hill, N, Aspley, S & Reader, S. (2011). A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann Rheum Dis, 70, 1534-1541.
7. Eccles, R, Holbrook, A & Jawad, M. (2010). A double-blind, randomised, crossover study of two doses of a single-tablet combination of ibuprofen/paracetamol and placebo for primary dysmenorrhoea. Curr Med Res Opin, 26, 2689-2699.
8. Gazal, G & Mackie, IC. (2007). A comparison of paracetamol, ibuprofen or their combination for pain relief following extractions in children under general anaesthesia: a randomized controlled trial. Int J Paediatr Dent, 17, 169-177.
9. Gupta, A, Abubaker, H, Demas, E & Ahrendtsen, L. (2016). A Randomized Trial Comparing the Safety and Efficacy of Intravenous Ibuprofen versus Ibuprofen and Acetaminophen in Knee or Hip Arthroplasty. Pain Physician, 19, 349-356.
10. Lee, KC, Rauscher, F, Kaminesky, J, Ryndin, I, Xie, L, Zhao, Y, Khusid, JA & Weiss, JP. (2019). Novel immediate/sustained-release formulation of acetaminophen-ibuprofen combination (Paxerol®) for severe nocturia associated with overactive bladder: A multi-center, randomized, double blinded, placebo-controlled, 4-arm trial. Neurourol Urodyn, 38, 740-748.
11. Mehlisch, DR, Aspley, S, Daniels, SE & Bandy, DP. (2010). Comparison of the analgesic efficacy of concurrent ibuprofen and paracetamol with ibuprofen or paracetamol alone in the management of moderate to severe acute postoperative dental pain in adolescents and adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, two-center, modified factorial study. Clin Ther, 32, 882-895
12. Menhinick, KA, Gutmann, JL, Regan, JD, Taylor, SE & Buschang, PH. (2004). The efficacy of pain control following nonsurgical root canal treatment using ibuprofen or a combination of ibuprofen and acetaminophen in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int Endod J, 37, 531-541.
13. Merry, AF, Edwards, KE, Ahmad, Z, Barber, C, Mahadevan, M & Frampton, C. (2013). Randomized comparison between the combination of acetaminophen and ibuprofen and each constituent alone for analgesia following tonsillectomy in children. Can J Anaesth, 60, 1180-1189.
14. Merry, AF, Gibbs, RD, Edwards, J, Ting, GS, Frampton, C, Davies, E & Anderson, BJ. (2010). Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth, 104, 80-88.
15. Mitchell, A, van Zanten, SV, Inglis, K & Porter, G. (2008). A randomized controlled trial comparing acetaminophen plus ibuprofen versus acetaminophen plus codeine plus caffeine after outpatient general surgery. J Am Coll Surg, 206, 472-479.
16. Ostojic, P, Radunovic, G, Lazovic, M & Tomanovic-Vujadinovic, S. (2017). Ibuprofen plus paracetamol versus ibuprofen in acute low back pain: a randomized open label multicenter clinical study. Acta Reumatol Port, 42, 18-25.
17. Playne, R, Anderson, BJ, Frampton, C, Stanescu, I & Atkinson, HC. (2018). Analgesic effectiveness, pharmacokinetics, and safety of a paracetamol/ibuprofen fixed-dose combination in children undergoing adenotonsillectomy: A randomized, single-blind, parallel group trial. Paediatr Anaesth, 28, 1087-1095.
18. Raffa, RB. (2001). Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther, 26, 257-264.
19. Simpson, M, Drum, M, Nusstein, J, Reader, A & Beck, M. (2011). Effect of combination of preoperative ibuprofen/acetaminophen on the success of the inferior alveolar nerve block in patients with symptomatic irreversible pulpitis. J Endod, 37, 593-597.
20. Sniezek, PJ, Brodland, DG & Zitelli, JA. (2011). A randomized controlled trial comparing acetaminophen, acetaminophen and ibuprofen, and acetaminophen and codeine for postoperative pain relief after Mohs surgery and cutaneous reconstruction. Dermatol Surg, 37, 1007-1013.
21. Stamos, A, Drum, M, Reader, A, Nusstein, J, Fowler, S & Beck, M. (2019). An Evaluation of Ibuprofen Versus Ibuprofen/Acetaminophen for Postoperative Endodontic Pain in Patients With Symptomatic Irreversible Pulpitis and Symptomatic Apical Periodontitis. Anesth Prog, 66, 192-201.
22. Thybo, KH, Hägi-Pedersen, D, Dahl, JB, Wetterslev, J, Nersesjan, M, Jakobsen, JC, Pedersen, NA, Overgaard, S, Schrøder, HM, Schmidt, H, Bjørck, JG, Skovmand, K, Frederiksen, R, Buus-Nielsen, M, Sørensen, CV, Kruuse, LS, Lindholm, P & Mathiesen, O. (2019). Effect of Combination of Paracetamol (Acetaminophen) and Ibuprofen vs Either Alone on Patient-Controlled Morphine Consumption in the First 24 Hours After Total Hip Arthroplasty: The PANSAID Randomized Clinical Trial. JAMA, 321, 562-571.
23. Viitanen, H, Tuominen, N, Vääräniemi, H, Nikanne, E & Annila, P. (2003). Analgesic efficacy of rectal acetaminophen and ibuprofen alone or in combination for paediatric day-case adenoidectomy. Br J Anaesth, 91, 363-367.
24. Wells, LK, Drum, M, Nusstein, J, Reader, A & Beck, M. (2011). Efficacy of Ibuprofen and ibuprofen/acetaminophen on postoperative pain in symptomatic patients with a pulpal diagnosis of necrosis. J Endod, 37, 1608-1612.